CPEB1

Nature Communications volume 14, numero articolo: 416 (2023) Citare questo articolo

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Le cause molecolari del deterioramento della qualità degli ovociti durante l’invecchiamento sono poco definite. Poiché la competenza dello sviluppo dell'ovocita si basa su regolazioni post-trascrizionali, abbiamo testato se la traduzione difettosa dell'mRNA contribuisce a questo declino della qualità. L'interruzione del caricamento dei ribosomi sulle trascrizioni materne è presente negli ovociti vecchi. Utilizzando un approccio candidato, rileviamo la traduzione alterata dei reporter 3'-UTR e la lunghezza alterata della poli(A) degli mRNA endogeni. La poliadenilazione dell'mRNA dipende dalla proteina legante la poliadenilazione citoplasmatica 1 (CPEB1). La traduzione dell'mRNA di Cpeb1 e i livelli proteici sono diminuiti negli ovociti vecchi. Questa diminuzione provoca la de-repressione della traduzione di Ccnb1 negli ovociti quiescenti, l'attivazione prematura di CDK1 e il rientro accelerato nella meiosi. La de-repressione di Ccnb1 viene corretta mediante iniezione di mRNA di Cpeb1 in vecchi ovociti. L'aploinsufficienza Cpeb1 specifica per ovociti negli ovociti giovani ricapitola tutti i fenotipi di traduzione dei vecchi ovociti. Questi risultati dimostrano che una disfunzione nel programma di traduzione degli ovociti è associata al declino della qualità degli ovociti durante l’invecchiamento.

La perdita di omeostasi e la ridotta capacità di rispondere alle sfide metaboliche sono un segno distintivo dell'invecchiamento cellulare1. Tuttavia, il declino delle funzioni cellulari correlato all’invecchiamento non progredisce in modo sincrono in tutte le cellule e i tessuti del corpo. Un esempio lampante è l’ovaio, dove una diminuzione correlata all’età del numero e della qualità degli ovociti provoca un calo della fertilità che precede altre perdite di funzione indotte dall’invecchiamento2. Sebbene le pazienti anziane possano portare a termine una gravidanza con la donazione di ovociti3,4, la diminuzione della competenza nello sviluppo degli ovociti rappresenta un grosso ostacolo nel contesto delle tecnologie di riproduzione assistita (ART). Il declino della qualità degli ovociti è stato imputato a diverse cause, tra cui un'aumentata incidenza di aneuploidie dell'ovulo o dell'embrione e l'instabilità genomica forse causata da errori epigenetici o insulti metabolici sono le più ampiamente segnalate5,6,7.

La capacità dell'ovocita di svilupparsi come embrione e di sostenere la gravidanza attraverso un parto vivo si basa su un insieme complesso di processi di sviluppo, inclusa l'acquisizione coordinata della competenza meiotica e citoplasmatica dei gameti8,9. Meno chiaro è il ruolo della competenza citoplasmatica nel declino della fertilità con l’età. La maturazione citoplasmatica comprende l'assemblaggio del macchinario molecolare necessario per il completamento della meiosi, per la riprogrammazione della morfologia degli organelli e la loro ridistribuzione all'interno dell'ovocita. Va sottolineato che al momento della fecondazione il citoplasma dell'ovocita viene trasferito allo zigote. Pertanto, l'attivazione trascrizionale del genoma dell'embrione avviene in questo ambiente materno9,10,11. Numerose osservazioni nella pratica ART indicano una competenza citoplasmatica difettosa come causa della diminuzione della capacità dell'embrione di svilupparsi e impiantarsi12.

La maturazione degli ovociti è l'ultimo passaggio dell'oogenesi. Nell'arco di diverse ore, un oocita arrestato in Profase I (chiamato anche oocita allo stadio di vescicola germinale (GV)) rientra nella meiosi in risposta al picco dell'ormone luteinizzante (LH), subisce la rottura dell'involucro nucleare (NEBD o rottura della vescicola germinale, GVBD ), completa la prima divisione meiotica, e infine si arresta allo stadio MII della meiosi. Gli ovociti MII vengono quindi ovulati e pronti per essere fecondati. La rimozione di un ovocita completamente cresciuto, arrestato da GV, dal follicolo antrale avvia una cascata di eventi chiamata maturazione spontanea che ricapitola la maturazione allo stadio MII in vitro. Durante queste fasi finali della maturazione dell'ovocita, la sintesi delle proteine ​​critiche per la competenza dello sviluppo si basa su un programma di traduzione temporizzata di mRNA a vita lunga che sono stati sintetizzati in precedenza durante la crescita dell'ovocita13,14,15. Pertanto, l’espressione genica negli ovociti è controllata dalla traduzione nel citoplasma piuttosto che dalla trascrizione nel nucleo. Questa proprietà, condivisa dai gameti della maggior parte delle specie16, indica chiaramente che il programma traslazionale eseguito nella transizione dall'ovocita allo zigote è parte integrante dell'acquisizione della competenza di sviluppo. Abbiamo fornito prove che i difetti nel programma di traduzione sono associati a una competenza di sviluppo compromessa nel topo17,18,19. Un meccanismo centrale di regolazione della traduzione degli mRNA materni si basa sulla modulazione dinamica della coda poli(A) associata alla regione 3'-non tradotta dell'mRNA (3'-UTR)20. Un importante regolatore della poliadenilazione è la proteina citoplasmatica legante l'elemento di poliadenilazione 1 (CPEB1)20,21. Questa proteina legante l'RNA modula la traduzione degli mRNA contenenti l'elemento di poliadenilazione citoplasmatica (CPE). La nostra analisi dell'intero genoma ha rivelato un cambiamento globale nella traduzione dell'mRNA materno in coincidenza con il rientro dell'ovocita nel ciclo cellulare meiotico e il ruolo cruciale di CPEB1 nel dirigere questo cambiamento15.